罗敏敏课题组揭示记忆表达调控的神经环路新机制丨CellPress论文速递
学习和记忆是所有动物适应复杂环境所依赖的最重要的能力。通过学习，我们能将原本没有关联的事物相互联系在一起。在这个学习过程中所产生的记忆，我们称之为关联记忆。关联记忆的形成与表达广泛存在于我们的日常生活中，并影响着我们的行为选择。比如成语典故中的爱屋及乌，以及一朝被蛇咬，十年怕井绳，都是典型的关联记忆的例子。
异常的关联记忆表达是造成多种精神疾病的主要原因，例如创伤后应激障碍，抑郁，毒品成瘾等。研究关联记忆，尤其是关联记忆的表达，对我们了解自身大脑对外界刺激的运作以及相关疾病的治疗都具有十分重要的意义。
2020年3月6日，北京生命科学研究所罗敏敏实验室在Cell Press细胞出版社旗下期刊Neuron在线发表题为"The Raphe Dopamine System Controls the Expression of Incentive Memory"的研究论文。该研究发现一群位于中缝背核的多巴胺神经元控制奖赏和惩罚相关记忆的表达，并揭示了其调控奖赏相关记忆表达的神经环路机制。
（长按识别下图中的二维码阅读论文）
研究人员首先利用前期开发的单细胞重构技术，详细描绘了中缝背核多巴胺神经元的形态学特征，确认中缝背核多巴胺神经元为独立于经典研究中所关注的腹侧被盖区多巴胺神经元的一群特殊的中脑多巴胺神经元，主要投射到终纹床核和杏仁核中部。这些中缝背核多巴胺神经元能够被奖赏和惩罚激活。有趣的是，在小鼠经历关联性学习后，与奖赏或惩罚相关的刺激也能够激活中缝背核多巴胺神经元，提示这群神经元可能参与了学习和记忆的调控。
图1 中缝背核多巴胺神经编码奖赏和惩罚信息
研究人员特异性地损毁或抑制中缝背核多巴胺神经元，发现中缝背核多巴胺神经元功能的缺失显著影响与食物奖励或电击惩罚相关记忆的表达。这些神经元也参与调控阿片类药物成瘾相关记忆的表达：当成瘾小鼠进入与吗啡相关的环境，中缝背核多巴胺神经元活性上升；损毁或抑制这些神经元显著影响与阿片类药物快感或药物戒断相关记忆的表达。
图2 中缝背核多巴胺神经元调控记忆的表达
为了确认多巴胺神经递质在中缝背核多巴胺神经元的行为学功能中的作用，研究人员采用北京大学李毓龙实验室最新开发的遗传编码多巴胺荧光探针，结合在体光纤记录技术，首次在中缝背核的两个下游核团终纹床核和杏仁核中部检测到由奖赏和惩罚所引起的多巴胺释放。在此基础之上，利用腺相关病毒介导的CRISPR-Cas9在体基因编辑技术敲除中缝背核中的多巴胺合成途径，实验小鼠的奖赏与惩罚记忆以及阿片类药物成瘾记忆的表达均受到显著影响，证实了来源于中缝背核的多巴胺神经递质信号在调控记忆表达中的重要作用。
图3 中缝背核多巴胺神经元所释放的多巴胺对记忆表达十分重要
进一步，研究人员鉴定出一条由臂旁外侧核谷氨酸能神经元投射至中缝背核多巴胺能神经元的神经通路，并发现该通路对奖赏相关记忆的表达至关重要。吗啡摄入增强了这条神经通路的信号传导，而抑制这条通路能够阻断吗啡摄入快感相关记忆的表达。
图4 臂旁外侧核谷氨酸能神经元至中缝背核多巴胺能神经元通路调控奖赏记忆的表达
这项系统的研究揭示了调控记忆表达的神经环路机制，加深了我们对多巴胺系统的理解，并为治疗药物成瘾提供了新思路。
北京生命科学研究所罗敏敏实验室的林睿博士和梁婧文博士为本文共同第一作者，林睿博士和罗敏敏博士为本文共同通讯作者。该研究受科技部973项目、国家自然科学基金委、及北京市政府资助。
论文通讯作者介绍
关于 罗敏敏 教授
罗敏敏博士现任北京脑科学与类脑研究中心共同主任、北京生命科学研究所资深研究员、清华大学教授。
1995年于北京大学获得心理学学士学位，1997年和2000年于美国宾夕法尼亚大学先后计算机科学硕士学位和神经科学博士学位，2004年霍华德休斯医学研究所/杜克大学博士后出站。
罗敏敏博士长期专注于动物的奖赏惩罚的神经机制及其相关精神疾病的药物靶点研究，特别是在中缝背核五羟色胺神经系统和内侧缰核—脚间核胆碱能神经投射的电生理和行为机制的研究上取得了一系列国际同行公认的创新性成果。在包括Science、Cell、Neuron、Nature Methods等一流期刊发表论文60多篇，现任中国神经科学会常务理事，Neuron杂志编委会成员、Fronteriors in Neural Circuits编委成员、副主编等职务。荣获臻溪生命科学奖（2018）、谈家桢生命科学创新奖（2017）、吴阶平-保罗.杨森医学药学奖(2016)、中组部万人计划(2016)、北京学者（2015）、国家杰出青年科学基金（2006）等奖项，并作为第一位中国大陆出生受邀美国神经科学年会大会主旨报告的科学家。
关于 林睿 博士
林睿博士，2012年毕业于厦门大学获得学士学位。同年进入北京大学-清华大学-北京生命科学研究所（PTN）联合培养博士项目，于北京生命科学研究所罗敏敏实验室接受科研训练，2018年获博士学位。现为北京生命科学研究所罗敏敏实验室博士后。
相关论文信息
论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Neuron上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
论文标题：
The Raphe Dopamine System Controls the Expression of Incentive Memory
论文网址：
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(20)30108-2
DOI:
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.02.009
推荐阅读
点击“阅读原文”，查看论文原文